Flukonazol w I trymestrze a wady wrodzone — badanie kohortowe

W dużej kohorcie amerykańskiego Medicaid zrealizowanie recepty na flukonazol w I trymestrze wiązało się z niewielką bezwzględną różnicą w częstości wad układu mięśniowo-szkieletowego rozpoznanych u żywo urodzonych dzieci w porównaniu z receptami na azol miejscowy. Nie stwierdzono statystycznie istotnego wzrostu dla wad stożka i pnia tętniczego ani rozszczepów jamy ustnej. Badanie nie oszacowuje ryzyka poronienia, martwego urodzenia, zgonu noworodka ani ryzyka w konkretnej ciąży; zrealizowana recepta nie potwierdza przyjęcia leku.

Kohorta dostarcza dużego, skorygowanego porównania wybranych wad po zrealizowaniu recept w I trymestrze na doustny flukonazol lub azol miejscowy. Wynik dotyczy węższego zakresu niż „wszystkie wyniki ciąży”: analizowano wady rozpoznane w dokumentacji u żywo urodzonych dzieci, nie można więc z tej analizy wyciągać wniosków o utracie ciąży ani zgonie noworodka.

To retrospektywne badanie populacyjne wykorzystało dane rozliczeniowe amerykańskiego programu Medicaid z lat 2000–2014. Objęło łącznie 1 969 954 ciąże, w tym 37 650 z receptą na flukonazol w I trymestrze oraz 82 090 z receptą na azol miejscowy. Analiza wad dotyczyła żywych urodzeń, a wyniki rozpoznawano w dokumentacji do 90 dni po porodzie.

Porównano zrealizowane recepty na doustny flukonazol z receptami na azole miejscowe podczas I trymestru. Oceniano duże wady wrodzone rozpoznawane w dokumentacji, w tym wady układu mięśniowo-szkieletowego, stożka i pnia tętniczego oraz rozszczepy jamy ustnej. Zrealizowana recepta oznacza wydanie leku, a nie potwierdzenie jego przyjęcia. Badanie nie oceniało skuteczności leczenia ani nie porównywało skuteczności leczenia doustnego z miejscowym w grzybicy pochwy w ciąży.

Wśród ciąż zakończonych żywym urodzeniem duże wady układu mięśniowo-szkieletowego rozpoznawane w dokumentacji występowały z częstością 52,1 na 10 000 ciąż z ekspozycją na flukonazol i 37,3 na 10 000 ciąż z ekspozycją na azol miejscowy. Skorygowane ryzyko względne wyniosło 1,30 (95% CI 1,09–1,56), a skorygowana różnica ryzyka 12,15 na 10 000 ciąż (95% CI 3,69–20,60).

Dla wad stożka i pnia tętniczego skorygowane ryzyko względne wyniosło 1,04 (95% CI 0,70–1,55), a dla rozszczepów jamy ustnej 0,91 (95% CI 0,61–1,35). Oszacowania te nie wykazały statystycznie istotnego wzrostu. W mniejszej grupie z ekspozycją na ponad 450 mg flukonazolu skorygowane ryzyko względne wad układu mięśniowo-szkieletowego wyniosło 1,98 (95% CI 1,23–3,17). To oszacowanie dotyczy tej grupy i tego wyniku oraz jest mniej precyzyjne.

Wyniki opisują oparte na danych rozliczeniowych porównanie zrealizowanych recept w I trymestrze i wybranych wad rozpoznanych u żywo urodzonych dzieci w populacji Medicaid w USA. Nie mierzą przyjęcia leku, prawdopodobieństwa poronienia, martwego urodzenia ani zgonu noworodka ani indywidualnego ryzyka wyjściowego. Grupa z receptą na azol miejscowy była komparatorem dla wyników dotyczących wad; badanie nie porównuje skuteczności doustnego i miejscowego leczenia grzybicy pochwy w ciąży.

Recepty w dokumentacji potwierdzają wydanie leku, a nie to, czy i jak go przyjęto. Analiza obejmuje wady rozpoznane do 90 dni po porodzie i jest ograniczona do żywych urodzeń; nie pozwala oszacować poronień ani innych wyników ciąż niezakończonych żywym urodzeniem. Jak w innych badaniach obserwacyjnych, oszacowania mogą zależeć od różnic we wskazaniu do leczenia i czynników nie w pełni ujętych w dokumentacji. Analiza większej dawki obejmowała mniejszą grupę. Wyniku grupowego nie można przeliczyć na indywidualne ryzyko bez informacji o ryzyku wyjściowym i sytuacji klinicznej.

Wspierające dane dla jednego konkretnego wyniku: ta duża kohorta wykazała skorygowane powiązanie między receptami na flukonazol w I trymestrze a wadami układu mięśniowo-szkieletowego u żywo urodzonych dzieci, przy niewielkiej skorygowanej różnicy bezwzględnej. Nie wykazała statystycznie istotnego wzrostu dla wad stożka i pnia tętniczego ani rozszczepów jamy ustnej. To jeden element szerszego materiału obserwacyjnego; badanie nie dowodzi związku przyczynowego ani nie rozstrzyga innych wyników ciąży.

Bez zmiany praktycznej. Kohorta dostarcza kontekstu dotyczącego wybranych wad, ale nie ustala zaleceń dotyczących leczenia w ciąży. Właściwe działanie określają polskie zalecenia dotyczące leczenia oraz wskazane w nich źródło dla właściwej jurysdykcji; nie wynika ono z oszacowania w tym badaniu.

Badanie sfinansował Wydział Farmakoepidemiologii i Farmakoekonomiki w Brigham and Women's Hospital; KJG otrzymała stypendium rozwojowe K12 BIRCWH z Office of Research on Women's Health dla Harvard Medical School. Fundatorzy nie uczestniczyli w projektowaniu, prowadzeniu ani interpretacji badania, przygotowaniu publikacji ani decyzji o jej zgłoszeniu.

Wszyscy autorzy ujawnili wsparcie dla zgłoszonej pracy ze strony wydziału w Brigham and Women's Hospital. KFH podała granty NIH w trakcie badania i granty dla instytucji od Eli Lilly, GlaxoSmithKline oraz Boehringer Ingelheim poza badaną pracą. BTB podał granty NIH w trakcie badania, granty dla instytucji od Eli Lilly, GlaxoSmithKline, Baxalta, Pacira i Pfizer poza badaną pracą, a także honoraria konsultingowe od Merck for Mothers, Aetion i Alosa Foundation. KJG podała pracę konsultantki i prelegentki edukacyjnej w zakresie badań przesiewowych nosicielstwa i porodu przedwczesnego dla Quest Diagnostics, udział w panelu doradczym Illumina dotyczącym przewidywania niekorzystnych wyników ciąży oraz osobiste wynagrodzenie od BillionToOne. SH-D podała granty NIH w trakcie badania, granty dla instytucji od Lilly, Takeda, Pfizer i GlaxoSmithKline, osobiste wynagrodzenie od UCB poza badaną pracą oraz pracę jako doradczyni Antipsychotics Pregnancy Registry i epidemiolożka North American Antiepileptics Pregnancy Registry, oba w Massachusetts General Hospital. Pozostali autorzy zgłosili brak konfliktów.

Oryginalna publikacja (opublikowana 20 maja 2020 r.).